Как влияют на генетические заболевания короткие и длинные хвосты мембранных белков

Ученые из Института Вейцмана показали, как мутации в мембранных белках приводят к генетическим заболеваниям и эпилепсии. Это позволит начать поиск эффективных методов лечения.

Жировая мембрана, окружающая каждую живую клетку, – это живая среда, в которой происходит множество биологических процессов. Мембрана защищает клетку от окружающей среды, она отвечает за метаболизм клетки, производство энергии, связь с другими клетками и за многое другое. Большинство этих процессов осуществляют встроенные в мембрану белки.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые из Института Вейцмана обнаружили, что огромную роль в жизни белков играют их хвосты, которые позволяют белкам встраиваться в мембрану.

Белки вплетает в мембрану механизм, напоминающий швейную машинку. Рибосома – машина для производства белка в клетке – прикрепляется к мембране, и каждый раз, когда спираль сходит с ее конвейера, швейная машинка подхватывает готовую спираль и вплетает в мембрану. Проблемы возникают в конце процесса, если последняя спираль застревает в трубке и становится недоступной для швейной машинки. Если эту спираль не удается вплести в мембрану, белок работать не будет.

В новом исследовании ученые попытались понять, как эволюция решает проблему коротких хвостов. У некоторых белков есть встроенное решение: у них длинные хвосты и при производстве последней спирали, они нормально вплетаются в мембрану еще до окончания производства белка. Но у многих белков – около 1400 в человеческом организме – хвосты слишком короткие. Они могут выскользнуть из швейной машинки, а если она не успеет их закрепить, у мембраны, а значит и у всей клетки будут проблемы.

Исследователи обнаружили, что в процессе эволюции эти короткие хвосты приобрели гидрофобные свойства, то есть они отталкивают воду и сильно притягиваются к жирным липидам. Это помогает им проскользнуть с внутренней стороны жировой мембраны на ее внешнюю сторону и закрепить последнюю спираль. Ученые также показали, что есть особый белок YidC, который делает мембрану более плоской, чтобы короткий хвост успел пройти насквозь.

Исследователи выявили пять генетических заболеваний, вызванных мутациями, которые привели к потере гидрофобных свойств короткого хвоста, включая один редкий генетический дефект, связанный с эпилепсией, и другой, связанный с воспалительным заболеванием.

"Тысячи мутаций в мембранных белках приводят к заболеваниям человека, и мы не понимаем большинства из них, – говорит соавтор работы Нир Флуман. – Если мы сможем лучше понять эти загадочные генетические заболевания, то найдем и эффективные методы лечения".