Как ферменты определяют, какое повреждение ДНК надо срочно чинить, а какое можно проигнорировать

Ученые из Института Вейцмана показали, что ферменты, предназначенные для ремонта ДНК, исправляют не любую мутацию. Сначала ферменты анализируют контекст ошибки, а потом решают надо ли ее чинить.

Мутации – это неисправленные повреждения ДНК. Они ведут к болезням и старению, но они же служат источником эволюционного разнообразия. Качественная работа систем ремонта ДНК позволяет устранять большинство поломок, но причины, по которым одни участки восстанавливаются, а другие накапливают ошибки, долгое время оставались неясными.

Исследователи разработали чип с тысячами коротких молекул ДНК, содержащих одинаковые повреждения, но окруженных разными последовательностями нуклеотидов (контекстом). Выяснилось, что ферменты репарации с высокой точностью распознают специфические комбинации генетических букв вокруг поломки. Ферменты ориентируются на контекст до 5 букв в обе стороны. Чтобы решить, что делать, ферменту недостаточно обнаружить ошибку ДНК, сравнивая ее с эталоном, фермент должен разобраться в каком контексте эта ошибка встретилась. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Решения ферментов репарации напрямую влияют на эволюцию организмов и на развитие заболеваний. Надежно защищенные от ошибок участки ДНК, как правило, остаются неизменными. Напротив, те участки, о которых ферменты "забывают", накапливают мутации. Ученые проследили четкую связь между предпочтениями ферментов и специфическими паттернами мутаций в раковых опухолях.

"Как хороший литературный редактор, изучающий каждое слово в контексте, три протестированных нами фермента репарации чувствительны к точной комбинации генетических букв, окружающих место ошибки", – отмечает соавтор исследования Нога Леви.

Открытие имеет важную роль для фундаментальной науки. Оно показывает, как совместная работа мутаций и ферментов репарации, формирует процесс эволюционного развития. Кроме того, понимание избирательных механизмов восстановления ДНК позволит улучшить технологии геномного редактирования и создать точечные методы терапии рака.